「傷ついたDNA」を修復する
酵素の基質認識機構を探る

抗がん剤への新たなアプローチ

がんを生み出すのは、傷ついたDNAとそこから生まれる正常でない細胞の複製

DNA修復酵素PARPの阻害剤を作るためのヒントの探索

DNAに直接働きかける酵素の仕組み。その解明こそが、応用のカギとなる

細胞内のDNA損傷、それを治すPARP、そして抗がん剤

デオキシリボ核酸(DNA)は生命の設計図であり、2本のDNAの鎖が二重らせん構造をとっている。しかし、細胞内にあるDNAは常に無傷な状態なのではなく、DNA複製過程でのミス、また、紫外線などのダメージによって切れてしまう。切れたDNAが細胞の中でそのまま放置されないように、細胞はDNAの修復装置をきちんと持っている。その修復装置のひとつがPARP(ポリADPリボシル化酵素)とよばれる酵素である。PARPはADPリボースという分子を、さまざまな標的(PARP自身、PARP以外のタンパク質、DNA)にくっつける。ADPリボースをまとった標的はその性質が変化し、DNAの修復に向かって動くのである。

実は、PARPの働きを逆手にとることで、抗がん剤を作ることが出来る。どういうことかというと、がん細胞が持つPARPの働きを阻害すると、がん細胞は傷ついたDNAを修復出来なくなり、やがて死に至るのだ※。現在PARP阻害剤の抗がん剤としての使用が注目されているが、実際にPARPがさまざまな標的をどうやってつかまえているのかは残念ながら全く分かっていなかった。これが分かれば、より良いPARP阻害剤を作れるはずだ。

※細胞のDNA損傷は、PARPのDNAの一本鎖切断端を修復する働きにより修正されている。何らかの原因でPARPが機能しない場合でも、二重鎖DNAを修復するBRCA1/2遺伝子により、DNA損傷は修復される。このようにDNA修復は2種類の修復機能により守られている。しかしBRCA1/2が機能しない細胞(がん細胞)に、このPARPの機能を阻害するPARP阻害薬を投与すると、DNA修復機能が働かなくなり、その結果「合成致死」と呼ばれる細胞死が誘導される。

PARPが標的をつかまえる仕組み

PARPが標的をどのようにつかまえるのか。これを知るためには、PARPと標的がくっついた状態を目で見ることができたら一番良い。X線結晶構造解析という方法を使うと、まさに目で見るように分子の状態を知ることができる。京都産業大学の津下英明教授・吉田徹研究助教は、PARPと同じくDNAにADPリボースを付加するScARPという酵素(放線菌Streptomyces coelicolor由来)に着目し、PARPが標的をつかまえる仕組みについてヒントを得ようとした。その結果、ScARPがDNAをつかまえている様子を目で見るように捉えることに成功した(下図)。謎に包まれた自然現象でも、一つひとつ地道にアプローチしていくことで、その姿を見出していくことができる。難病の解決は不可能ではない。私たちは一歩一歩、そこに歩み続けていくことができる。

ScARPとDNA(グアニン)の結合を見る。これによりADPリボシル化の仕組が分かる

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